暗黑破坏神2当角色从普通难度进入噩梦难度，再从噩梦难度进入地狱难度时，角色都会受到一定的抗性惩罚，以普通难度抗性为基准，噩梦难度受到惩罚为-40%全抗，地狱难度受到惩罚为-100%全抗。这也是为何很多玩家角色在进入地狱难度后发现抗性大都变成了负数，这也算是一种难度提升。
（1）抗性和抗性上限
当怪物一种或两种抗性超过100时，将直接对该系免疫且不会受到该系伤害，例如玩家在游戏中常遇到的冰系免疫怪、电系免疫怪等等。但游戏角色抗性上限与怪物有很大区别，基础状态下角色的元素抗性上限只有75，哪怕抗性超过了100点，却被抗性上限限制，无法达到免疫。另外角色物理抗性，也就是物免（DR）最大上限为50。
角色可利用能提升元素（冰、火、毒、电）抗性上限的装备、技能、药水等等提升角色的元素抗性上限，最高也只能将元素抗性上限提升至95，但依然无法达到免疫。
（2）提升抗性和抗性上限
除了游戏难度有抗性惩罚，也有很多会降低抗性的技能和灵气，例如“信念灵气”（重制版翻译成定罪光环）会降低附近敌人的冰、火、电三系抗性，“降低抵抗诅咒”（重制版翻译成抗性降低）可降低敌人的四系抗性，角色抗性较低时也会受到更多的相对应伤害。
角色的抗性可提升角色的整体生存能力，同时提升抗性上限能更进一步加强生存能力，毕竟75抗性对比95抗性，后者减伤程度更高。
（3）实战小技巧
抗性可通过装备以及背包中的咒符提升，包括地狱火炬和毁灭，抗性上限可依靠带有提升抗性上限的装备，圣骑士的单系抗性灵气也能提升自身和队友的抗性上限，另外商店里卖的“溶解药剂”（解冻药水）和“解毒药剂”也能同时提高使用者的对应抗性和抗性上限。
第二幕关卡BOSS“都瑞尔”可使附近的敌人减速同时有极高且附加冰冷伤害的物理伤害，可谓是新人杀手，挑战这个BOSS时可备几瓶“溶解药剂”，效果是30秒内提升角色50点冰系抗性和10%冰系抗性上限，使用后显著提升角色生存能力，此药水也可为佣兵使用。
超级6BOSS中的“莉莉丝”攻击带有极高的毒系伤害，同样也能使用“解毒药剂”降低挑战难度，药剂效果为30秒内提升角色50点毒抗和10%毒抗上限，也能为佣兵使用。